Institute of Biomedical Engineering

Erhöhung der transmuralen Disp. der Repolarisation durch epikardiale Stimulation eines virt. linken Ventrikels

Beschreibung

Bei der Behandlung von kongestiver Herzinsuffizienz wird immer häufiger biventrikuläres Pacing anstatt medikamentöser Behandlung eingesetzt. Speziell bei Patienten, deren Reizleitungssystem im Herz geschädigt ist, implantiert man nicht nur eine Elektrode endokardial in das rechte Herz, sondern noch eine weitere durch die Koronargefäße von außen an das linke Herz. Etliche Studien zeigen, dass biventrikuläres Pacing zu einer Verbesserung der Hämodynamik des Herzens und einem größeren Pumpvolumen führt und somit die Lebensqualität und Leistungsfähigkeit der Patienten steigert. Neben der Verbesserung der Pumpfunktion des linken Herzens und der niedrigeren Sterblichkeitsrate bei Patienten, die biventrikulär anstatt nur endokardial stimuliert werden, zeigen aktuelle Studien, dass die Gefahr eines plötzlichen Herztodes hoch bleibt. Der plötzliche Herztod ist auf die Ausbildung von Arrhythmien und Tachykardien im Herzmuskel zurückzuführen. Bei normalem biventrikulären Pacing wird zeitgleich endo- und epikardial stimuliert. Dies führt zu einer nicht natürlichen Aktivierungssequenz des Herzens und einer erhöhten transmuralen Heterogenität der Repolarisation. Im abgeleiteten EKG ist dies durch ein verlängertes QT-Interval zu erkennen. Speziell Patienten, die ohnehin unter einem verlängerten QT-Intervall (long-QT syndrome) leiden, sind bei biventrikulärem Pacing also gefährdet. Um diese Gefahren weiter zu minimieren, muss die Forschung die Auswirkungen des Pacings auf das Herz weiter untersuchen und verstehen.
Da die Möglichkeiten der Forschung am lebenden und speziell am menschlichen Herzen sehr eingeschränkt sind, spielen Computermodelle eine immer größere Rolle in der Erforschung der Zellphysiologie und der elektromechanischen Eigenschaften des Herzens. Diese Modelle beschreiben durch eine Vielzahl gekoppelter Differentialgleichungen die Transmembranspannung, Transmembranströme und -leitfähigkeiten sowie intrazelluläre Ionenkonzentrationen. Obwohl schon sehr viel Arbeit in die mathematische Beschreibung der Zellmodelle des menschlichen Herzmuskels gesteckt wurde, blieben die Heterogenitäten in der Ventrikelwand weitgehend unbeachtet. Ten Tusscher et al. haben ein Modell des menschlichen Ventrikels entwickelt, dessen Parameter auf aktuellen whole-cell Experimenten mit menschlichen Herzmuskelzellen basieren. Dieses Modell ist in der Lage, die verschiedenen Aktionspotentiale der unterschiedlichen Gewebearten (epikardiale, M- und endokardiale Zellen) eines menschlichen Herzmuskels sowie die Calciumkonzentrationen in den Zellen zu simulieren.
Um die Auswirkungen der epikardialen Stimulation auf das Herz besser zu verstehen und somit einen Beitrag zum besseren Verständnis der auftretenden Komplikationen bei biventrikulärem Pacing zu leisten, wird in der vorliegenden Arbeit der Effekt von epikardialer Stimulation auf die transmurale Dispersion der Repolarisation an einem virtuellen linken Ventrikel untersucht. Die transmurale Dispersion der Repolarisation ist u. a. ein Maß für die Ausbildung von Tachykardien. Für die Simulation der elektrophysiologischen Eigenschaften des Myokards wurde eine erweiterte Version des Modells von Ten Tusscher et al. genutzt.

Aufgabenstellung
Die Arbeit gliedert sich in folgende Teilaufgaben:
• Implementierung des weiterentwickelten Zellmodells von Ten Tusscher et al.
• Optimierung des Programmcodes
• Einbinden weiterer bekannter Heterogenitäten innerhalb der ventrikulären Wand in das Zellmodell
• Simulation von endo- und epikardialer Stimulation mehrerer Zellverbandsmodelle
• Untersuchung der Auswirkungen der epikardialen Stimulation
• Untersuchungen zur Entstehung von kreisenden Erregungen durch einen zur epikardialen Aktivierung zusätzlichen epikardialen
Stimulus in einem Modell der linken Ventrikelwand.

Zusammenfassung

In dieser Arbeit wurden die Auswirkungen von epikardialer Stimulation auf einen virtuellen linken Ventrikel unter Verwendung des erweiterten Zellmodells von Ten Tusscher und Panfilov untersucht.
Dabei wurde zunächst das überarbeitete Zellmodell von Ten Tusscher und Panfilov [59] implementiert und die Auswirkungen der Änderungen (Abschnitt 5.1.3) im Vergleich zur initialen Modellversion [6] untersucht (Abschnitt 6.3). Die Veränderungen des initialen Modells durch Ten Tusscher und Panfilov wirkten sich speziell auf die Aktionspotentialdauer der endokardialen, M- und epikardialen Zellen aus. Dies führte in einem transmural abgeleiteten EKG (Abschnitt 4.1.1) zu einer Verschiebung der T-Welle.
Für die Modellierung der Zellverbände wurden das Monodomain- und das Bidomain-Modell genutzt. Dazu wurde ergänzend zu den schon im Modell von Ten Tusscher und Panfilov berücksichtigten Heterogenitäten innerhalb des menschlichen Ventrikels die experimentell nachgewiesenen Heterogenitäten des Leitwertes des zeitunabhängigen Kaliumstroms gK1 sowie des maximalen Ionenstroms der Natrium-Kalium-Pumpe kNaCa in das Modell eingearbeitet
(Abschnitt 6.2). Diese haben zwar nur eine geringfügige Auswirkung auf die generierten Aktionspotentiale, müssen aber mit in die Simulation einfließen, da sie experimentell bestätigt sind (siehe Kapitel 3).
Mit dieser finalen Modellversion wurden die grundlegenden Auswirkungen der epikardialen Stimulation an Hand eines heterogenen, isotropen und nahezu eindimensionalen Zellverbandes gezeigt (Abschnitt 6.4.1). Durch die epikardiale Erregung des Gewebes wurde die Aktivierungssequenz invertiert und damit auch der QRS-Komplex im transmuralen EKG. Zudem stieg die Amplitude und zeitliche Ausdehnung der T-Welle, bedingt durch eine heterogenere Repolarisation der Zellen im Verband. Daraus resultierte eine Erhöhung der transmuralen Dispersion der Repolarisation durch die epikardiale Aktivierung des Zellverbandes (Abschnitt 6.5.2). Weitere Untersuchungen an einem zweidimensionalen Zellmodell (Abschnitt 6.4.2) zeigten, dass die transmurale Dispersion der Repolarisation nur im Bereich der epikardialen Stimulationselektrode im Vergleich zur endokardialen Stimulation stieg. In weiter entfernten Geweberegionen repolarisierte das Gewebe sehr viel homogener. Dies lässt auf eine intraventrikuläre Dispersion der transmuralen Dispersion der Repolarisation bei epikardialer Stimulation des linken Ventrikels schließen (Abschnitt 6.5.2). Es ist anzunehmen, dass ein ähnlicher Effekt auch in einem kompletten dreidimensionalen Ventrikelmodell auftreten wird. Im dreidimensionalen Modell konnte aufgrund der beschränkten Rechenkapazität nur die durch endokardiale und epikardiale Stimulation ausgelöste Erregungsausbreitung innerhalb der virtuellen Wedge Preparation untersucht werden (Abschnitt 6.4.3).

Diskussion

Zu den im Modell von Ten Tusscher und Panfilov berücksichtigten Gradienten der Ionenleitfähigkeiten, die Ito und IKs beeinflussen, wurde zusätzlich der heterogenen Leitwert gK1 des zeitunabhängigen Kaliumstroms IK1 sowie der Faktor kNaCa der Natrium-Kalium-Pumpe INaCa mit in die Simulationen implementiert. Die weiteren experimentell nachgewiesenen Heterogenitäten der Calcium Ströme Irel und Iup gingen jedoch nicht mit in die Berechnung ein. Ihr Einfluss bezieht sich mehr auf die intrazellulären Calciumkonzentrationen und sind daher bei einer Modellierung der Kraftentwicklung im Ventrikel zu berücksichtigen. Zudem ist vor der Integration eine genaue Modellierung der Verteilung notwendig.
Die in Abschnitt 3.1.4 beschriebenen Veränderungen der Erregungsausbreitungsgeschwindigkeit im Ventrikel gingen nicht mit in die Simulation ein. Die genauen Zusammenhänge zwischen der Veränderung des Zellwiderstandes Rt und der Faserorientierung sowie deren Auswirkungen auf die Erregungsausbreitung sind noch nicht vollständig geklärt worden, so dass eine korrekte Simulation dieser Gegebenheiten nicht möglich ist. In weiteren Studien sollen die Effekte auf die Erregungsausbreitungsgeschwindigkeit jedoch genauer untersucht werden.
Im zweidimensionalen Modell wurde eine midmyokardiale Erregung des einem epikardialen Stimulationspunktes gegenüberliegenden Gewebes nachgewiesen (Abschnitt 6.4.2, Abbildung 6.14). Es bleibt zu untersuchen, ob dieser Effekt modellbedingt hervorgerufen wurde, oder ob er auch bei der Simulation in einem heterogenen dreidimensionalen Modell des linken Ventrikels auftritt. Es könnte sein, dass sich die Erregungsfront, bedingt durch die dreidimensionale Faserstruktur, verändert ausbreitet. Dies würde zu einer Änderung der Repolarisationscharakteristik in dieser Geweberegion führen.